Avant l’arrivée des Européens dans la région, la ville amérindienne de Shackamaxon, peuplée par la tribu des Lenapes, était située à l’emplacement actuel du quartier de Germantown. La ville coloniale est fondée en 1681 par William Penn, un colon britannique qui fait partie du groupe religieux des Quakers. A 38 ans, William Penn quitte à jamais l’Angleterre.Le roi, Charles II, vient de lui donner le territoire de la future Pennsylvanie, pour solde d’une vieille dette de la couronne envers son père. La ville est une "ville nouvelle", avec beaucoup de parcs et de rues tirées au cordeau. William Penn lui donne une architecture inspirée de Paris et des institutions qui réinventent la démocratie.La ville est aussi un centre pour les avis utopiques et reflète le pensée du temps. Penn, Quaker dévoué, désire fonder une ville avec des lois plus humaines que les lois d’Angleterre en créant une atmosphère de paix et de liberté.

Les premiers colons de la ville sont pour la plupart des Anglais et d’autres gens venant des îles Britanniques. Des immigrés hollandais, allemands et huguenots y arrivent rapidement, attirés par la liberté religieuse qui y règne. Beaucoup de révolutionnaires avant et pendant la
Guerre d’Indépendance des Etats-Unis vivent ou viennent dans la ville, notamment Benjamin Franklin. Dès 1743, il y fonde la société américaine de philosophie. Philadelphie est l’une des villes par lesquelles se diffusent les idées des Lumières : en 1765 s’ouvre une école de médecine, l’année suivante un théâtre permanent. En 1774, le premier Congrès continental est accueilli à Philadelphie. Pendant que Washington D.C est en travaux, Philadelphie tient le rang de capitale de 1790 à 1800 des jeunes Etats-Unis d’Amérique.

En 1876, Philadelphie accueille une exposition universelle (la Centennial International Exhibition). Elle célèbre le centenaire de la Déclaration d’indépendance qui a donné naisance aux Etats-Unis. Elle se tient dans le Fairmount Park, près de la Schuylkill River et est visitée par neuf millions de personnes. La plupart des bâtiments de l’exposition sont conservés par la Smithsonian Institution à washington D.C. Parmi les produits innovants qui y furent montrés au public, on peut citer le téléphone d’Alexandre Graham Bell, la machine à écrire de Remington, le Ketchup Heinz et la Root Beer.